INVESTIGACIÓN
Evaluación farmacoterapéutica y evolutiva de uveítis crónicas y recurrentes no infecciosas
Pharmacological treatment evaluation and progression of non-infectious recurrent and chronic uveitis
Dra. Mireya Benítez Cartaya,I MSc. María Aida Cruz Barrios,II Dr. C. Héctor Bayarre Vea,II MSc. Dra. Kenia Almenares Rodríguez,II MSc. Isabel Ambou Frutos,I MSc. Dra. Daysi Vilches LescailleI
I
Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer".
La Habana, Cuba.
II
Escuela Nacional de Salud Pública. La Habana, Cuba.
RESUMEN
Objetivos:
evaluar el tratamiento farmacológico e identificar los factores pronósticos
en una evolución clínica desfavorable con uveítis crónicas
y recurrentes no infecciosas, en el Instituto Cubano Oftalmología "Ramón
Pando Ferrer" durante el período 2012-2013.
Métodos: se realizó un estudio de utilización de
medicamentos. Se efectuó un diseño de cohorte retrospectivo
evaluativo y un estudio transversal analítico de factores pronósticos.
Fueron evaluados 116 pacientes. Las variables utilizadas correspondieron a
la evaluación farmacoterapéutica: selección del medicamento,
pauta de administración y causas de incumplimiento terapéutico.
Para la evolución clínica desfavorable se analizaron variables
sociodemográficas y clínicas. Se calcularon frecuencias absolutas
y relativas. Se realizó un análisis univariado. Las variables
significativas a la evolución se incluyeron en el modelo de regresión
logística múltiple.
Resultados: no existieron errores en la prescripción en el 100
% de los evaluados. El 15,5 % de los pacientes no cumplieron con el tratamiento
prescrito; 83,3 % se relacionó con la presencia de reacciones adversas
y 33,3 % con la falta de disponibilidad. El 57 % presentó efectos adversos
por corticoesteroides y el 39 % por inmunosupresores. El curso clínico
crónico y la localización resultaron factores influyentes en
una evolución desfavorable.
Conclusiones: la evaluación farmacoterapéutica en el caso
de las uveítis crónicas es adecuada. No existen errores en la
prescripción. Las causas más frecuentes de incumplimiento terapéutico
son la suspensión del tratamiento por efectos adversos, la falta de
disponibilidad de inmunosupresores y la alternativa biológica. El curso
clínico crónico y la localización de las uveítis
pueden considerarse como un factor pronóstico en la evolución
desfavorable de esta enfermedad.
Palabras clave: evaluación farmacoterapéutica, factores pronósticos evolutivos, uveítis crónicas, recurrentes, medicamentos.
ABSTRACT
Objectives:
to evaluate the pharmacological treatment and to identify the predictive factors
in unfavorable clinical progression of patients with non-infectious recurrent
and chronic uveitis at "Ramon Pando Ferrer" Cuban Institute of Ophthalmology
in the period of 2012 to 2013.
Methods: drug use study was conducted based on a design of retrospective
evaluative cohort and a cross-sectional analytical study of predictive factors.
One hundred and sixteen patients were evaluated. The variables corresponded
to the pharmacological treatment evaluation: selection of drug, administration
guidelines and causes of non-adherence to treatment. For the unfavorable clinical
progression, the sociodemographic and clinical variables were considered.
Absolute and relative frequencies were calculated; the univariate analysis
was made and the significant variables for progression were included in the
multiple logistic regression model.
Results: there was no error in prescribing 100 % of the evaluated cases.
In the group, 15,5 % of patients did not adhere to the prescribed treatment;
83,3 % due to adverse reactions and 33,3 % to lack of drug availability. Fifty
seven percent suffered adverse effects from corticosteroids and 39 % from
immunosupressors. The chronic clinical course and the location were the most
influential factors in the unfavorable progression.
Conclusions: the pharmacological treatment evaluation for the chronic
uveitis is adequate. There are no errors in prescription. The most frequent
causes of non-adherence to treatment are cessation of treatment on account
of adverse effects, lack of availability of immunosupressors and biological
alternative. The chronic clinical course and the location of uveitis can be
considered as predictive factors in the unfavorable progression of the disease.
Key words: pharmacological treatment evaluation, progressional predictive factors, chronic uveitis, recurrent, drugs.
INTRODUCCIÓN
La Farmacoepidemiología estudia determinantes, características y efectos del uso de los medicamentos sobre la población. Pretende mejorar la calidad de los tratamientos con una nueva visión de la terapéutica, para cambiar la prescripción inductiva por una deductiva, de forma tal que cada médico sea capaz de manejar su propia lista de medicamentos esenciales de probada eficacia y seguridad, con un costo aceptable y necesario para resolver las principales enfermedades que enfrenta; aumentar la capacidad resolutiva de los problemas y evitar que el precio de la obsolescencia la paguen los pacientes.1
Los estudios de utilización de medicamentos (EUM) son herramientas fundamentales de la Farmacoepidemiología, imprescindible para conseguir un uso racional de los recursos terapéuticos. Se consideran verdaderas auditorías terapéuticas al preguntarse qué se prescribe, con qué intención, con qué beneficios, con qué riesgos y a qué costos para la población.1 Sus resultados se complementan con los estudios de farmacovigilancia, que tienen como objetivo vigilar la terapéutica y cómo evolucionan los pacientes en la práctica habitual.2,3
La ceguera es el peor desenlace que puede tener una enfermedad oftalmológica.4 La implementación de estrategias de tratamiento para las uveítis crónicas y recurrentes de origen no infeccioso están encaminadas a suprimir cualquier proceso inflamatorio intraocular y, por tanto, a evitar complicaciones y secuelas, para preservar la visión del paciente. Entre los principios terapéuticos se señalan: la preservación de la función visual, la realización del diagnóstico correcto, lograr una tasa de riesgo-beneficio baja, el uso del “algoritmo terapéutico escalonado” estandarizado internacionalmente, que consiste en: corticoides, inmunosupresores y las terapias biológicas.5-8 En la actualidad, se utilizan numerosos esquemas terapéuticos con diversos grados de eficacia.4-7
Se reporta que un tercio de los pacientes con uveítis desarrollan pérdida visual al menos en un ojo, por su carácter crónico o recidivante y las potenciales complicaciones. Los diagnósticos etiológicos no concluyentes hasta en un 50 % de los casos hacen que en la mayoría de los pacientes el tratamiento sea empírico. La gravedad alcanza hasta un 25 % de casos clasificados como muy graves y la mala respuesta al tratamiento contribuye a que constituyan la tercera causa de ceguera en las edades medias de la vida en países desarrollados,5 por lo que representan un verdadero problema de salud.
En Cuba, este problema de salud está considerado entre las primeras causas de demanda de atención en las consultas de oftalmología.6 Por su elevada e inmediata eficacia los corticoesteroides constituyen la primera opción. Por lo general se acompañan de midriáticos y ciclopléjicos para el alivio del dolor. Se plantean dificultades con la administración de estos, como consecuencia del empleo de dosis de "ataque" no requeridas, fragmentación diaria inadecuada de las dosis, disminución rápida o supresión brusca, temor al uso crónico, no monitoreo de efectos adversos y abuso de la vía endovenosa.8,9-13
Los corticoesteroides utilizados por tiempo prolongado son los principales medicamentos en producir efectos adversos tanto sistémicos como oculares. A nivel ocular, se pueden desarrollar catarata y glaucoma; a nivel sistémico pueden presentarse alteraciones hormonales como síndrome de Cushing, hirsutismo, hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis e infecciones, entre otras. Por lo que se recomienda en uveítis crónicas y recurrentes que requieren terapia corticoesteroidea oral crónica, especialmente dosis mayores de 10 mg/día, se administre tratamiento inmunosupresor, como por ejemplo: metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina A, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil e inmunomoduladores (anticuerpos monoclonales), utilizados en el segundo y tercer escalón del algoritmo terapéutico.14
El desarrollo de las terapias biológicas revolucionó el manejo de una gran variedad de enfermedades inflamatorias, que constituyen una nueva clase de drogas al suprimir la cascada inflamatoria e inhibir mediadores proinflamatorios específicos del sistema inmune.7 Han probado ser útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas y neoplásicas.8
Los inhibidores del TNF-alfa (factor de necrosis tumoral alpha), como el infliximab y el etanercept, evidencian su eficacia y seguridad aceptables como tratamiento en la artritis reumática, espondilitis anquilosante, artritis idiopática juvenil (AIJ), la enfermedad de Crohn, Behçet, autoinmunes idiopáticas o asociadas a enfermedades sistémicas en las que se recomienda su uso, pues con ellos disminuyen el riesgo de recaídas, por lo que se aprueba su indicación en uveítis no infecciosas refractarias a tratamiento con antinflamatorios esteroideos (AIE). Resulta, además, una reducción significativa en el tratamiento inmunosupresor concomitante y una mejoría global en la calidad de vida de los pacientes tratados.9,12
En Cuba, la investigación y utilización de anticuerpos monolonales (AcM) comenzó alrededor del año 1981 en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR), y en 1982 se obtuvieron los primeros AcM cubanos,10 que constituyeron una verdadera revolución biológica a finales del siglo XX en el país.11
El 5 de diciembre de 1994 se inauguró el Centro de Inmunología Molecular con la misión de "obtener y producir nuevos biofármacos destinados al tratamiento del cáncer y otras enfermedades crónicas no transmisibles e introducirlos en la salud pública cubana, hacer la actividad científica y productiva económicamente sostenible y generar aportes a la economía del país".15
Para que la estrategia terapéutica tenga éxito y se domine, es importante la sistematización en los protocolos de tratamiento escalonado, incrementar y desarrollar el conocimiento, las posibilidades diagnósticas de los profesionales y el arsenal terapéutico. El principal reto que se enfrenta en la actualidad es la falta de experiencia terapéutica suficiente, la pobre adherencia de los pacientes al tratamiento indicado, la carencia de investigación clínica, de disponibilidad de fármacos y moléculas terapéuticas, así como el costo excesivo de muchos de estos fármacos para los pacientes y sistemas de salud.
En Cuba, como resultado del desarrollo científico-tecnológico alcanzado en los últimos años en la especialidad de Oftalmología, se creó en el año 2009 en el Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer" el Servicio de Uveítis e inflamaciones oculares (SUIO), dada la importancia que adquirieron estas enfermedades como causa de morbilidad ocular frecuente y de ceguera en el país; entidad especializada que pretende elevar al máximo el conocimiento, el diagnóstico etiológico específico con una subsecuente terapéutica individual adecuada y desarrollar la experiencia en la utilización de inmunosupresores e inmunomoduladores. A pesar de que existe en el país un centro que los produce, fueron empleados inicialmente para el tratamiento en pacientes con neoplasias, pero no se ha producido la extensión de su uso al campo de la Oftalmología ni en el tratamiento de las uveítis crónicas en particular.
Esta investigación ha sido diseñada con la intención de evaluar el tratamiento farmacológico e identificar los factores pronósticos en una evolución clínica desfavorable con uveítis crónicas y recurrentes no infecciosas, en el Instituto Cubano Oftalmología "Ramón Pando Ferrer" durante el período 2012-2013.
MÉTODOS
La investigación transitó por dos fases, a través de un diseño de cohorte retrospectiva. La primera correspondió a un estudio de utilización de medicamentos (EUM) de indicación–prescripción. Es una investigación-descriptiva, que evaluó el tratamiento farmacológico implementado en los pacientes con diagnóstico de uveítis no infecciosas, crónicas y recurrentes, atendidos en el Servicio de Uveítis e Inflamaciones Oculares (SUIO) del Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer", en el período comprendido entre septiembre de 2012 y agosto de 2013. La segunda fase correspondió a un estudio analítico de factores pronósticos, que se realizó en la población evaluada para identificar factores que influían en una evolución clínica desfavorable.
El universo del estudio estuvo constituido por la totalidad de los pacientes que acudieron al servicio de referencia durante el período evaluado, quienes cumplían con los siguientes criterios de inclusión: presentar una uveítis crónica y recurrente no infecciosa (artritis idiopática juvenil, espondiloartropatías seronegativas, uveítis intermedias, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, enfermedad de Behcet y uveítis idiopáticas), así como uveítis infecciosas y posquirúrgicas, hepatopatías o insuficiencia renal crónica. El criterio de exclusión fue la negación para su participación.
VARIABLES PARA EVALUAR EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Adecuado: cuando el tratamiento farmacológico escalonado prescrito había tenido en cuenta el cumplimiento normado en los protocolos de actuación según selección del medicamento y pauta de administración (dosis, intervalo entre dosis, duración).
No adecuado: cuando se incumplía al menos uno de los aspectos definidos como adecuados.
Se analizaron en particular por parte del prescriptor el tipo de tratamiento, los tipos de fármacos, el uso correcto o incorrecto de midriáticos ciclopléjicos, el uso de la monoterapia (esteroides solamente), la terapia combinada esteroide + inmunosupresor, el uso de antinflamatorios no esteroideos (AINE) y la alternativa terapéutica biológica. También fueron analizadas las dependientes del paciente: cumplimiento farmacoterapéutico, causas de incumplimiento del tratamiento, aparición de sospecha reacción adverasa a medicamentos (RAM), imputabilidad, localización, gravedad e intervalo de aparición de la RAM (según OMS).
VARIABLES PARA EVALUAR LA EVOLUCIÓN CLÍNICA
Favorable: desapareció la inflamación (0-5 células), mejoró en el plazo de tres meses establecido en la pauta de tratamiento, no aparecieron complicaciones, no empeoró la agudeza visual.
Desfavorable: no se cumplió en al menos uno de los anteriores.
Se tuvieron en cuenta además variables sociodemográficas y clínicas como: la edad, el sexo, el color de la piel, la escolaridad, la presencia de hipertensión arterial, la presencia de diabetes mellitus, la localización de la uveítis, la lateralidad, la etiología, el curso clínico, las características de la inflamación, la gravedad de la inflamación, la agudeza visual, el tiempo de resolución (meses), el tiempo de evolución (años) y el tipo de complicaciones oculares.
La información básica se obtuvo de las historias clínicas ambulatorias del Servicio de Uveítis e Inflamaciones Oculares (SUIO) del Instituto Cubano de Oftalmología. Se confeccionó un modelo de recolección de datos donde se registró toda la información necesaria para el estudio, la cual se transcribió a una base de datos en Excel.
La evaluación de la prescripción se realizó al analizar los esquemas terapéuticos indicados por los especialistas presentes en el servicio, teniendo como patrón de referencia los protocolos de actuación vigentes en el departamento. La información del cumplimiento del tratamiento se obtuvo mediante la aplicación del Test de Morisky-Green,11-13 validado para diversas enfermedades crónicas con atributos de fiabilidad y validez aceptables. Las preguntas que se realizaron en la entrevista individual se recogieron en el modelo de recolección de datos. El paciente se consideró como cumplidor si respondía de forma correcta a las seis preguntas (No, Sí, No, No, No, Sí). La entrevista no estuvo influenciada por la variabilidad que pueden reflejar los resultados dependientes de las habilidades del entrevistador, ya que solo la autora de este trabajo fue la que realizó la recogida de toda la información, aunque la memoria del enfermo y su desconfianza acerca de las repercusiones de sus respuestas, puede constituir un sesgo para el estudio.
Las RAM fueron detectadas por los especialistas del servicio, ante un paciente en quien se observó un conjunto de signos, síntomas o alteración de algún examen de laboratorio, que lo hicieron sospechar una posible asociación con la utilización previa de un medicamento. Se inició el proceso de notificación, comunicado mediante el modelo 33-36-02 al presidente del comité farmacoterapéutico o al activista de farmacovigilancia, con la información resumida en una tabla de notificaciones.4 El método común de evaluación empleado para establecer la relación de imputabilidad entre las sospechas de RAM y los tratamientos farmacológicos, comunicados por el notificador, se realizó por el Algoritmo de Karch-Lasagna, modificado por Naranjo y otros.4
Inicialmente, a todos los pacientes se les realizó un interrogatorio exhaustivo dirigido a detectar factores de riesgos ambientales o somáticos, así como antecedentes personales y familiares que orientaran al posible diagnóstico etiológico. Se realizó exploración oftalmológica que incluyera la medida de la agudeza visual con corrección mediante la cartilla de Log Mar y la observación biomicroscópica del segmento anterior con lámpara de hendidura. Para la visualización del vítreo y el polo posterior se utilizaron lentes aéreas precorneales y oftalmoscopia indirecta con indentación escleral para un completo estudio de toda la retina y la pars plana.
Se tomó medida de la presión intraocular con el método de aplanación y se utilizó la lente corneal de tres espejos, tipo Goldman, para el estudio del ángulo esclerocorneal. En los casos necesarios se complementaron los datos obtenidos con estudios oftalmológicos especializados como la ecografía ocular, la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la angiografía fluoresceínica o con verde de indocianina. De acuerdo con los hallazgos obtenidos por la anamnesis y las exploraciones oftalmológicas, se realizaron los estudios destinados a orientar, confirmar y establecer el diagnóstico etiológico definitivo. Entre ellos se incluyeron:
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Pruebas de laboratorio (hemograma, velocidad de sedimentación globular, cituria, glicemia, creatinina, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, TGP, TGO, estudios serológicos para sífilis, HIV, factor reumatoideo, determinación de anticuerpos antinucleares (ANA) y anti DNA, determinación de antígenos de histocompatibilidad humana (HLA) y de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) y test de ELISA.
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Pruebas imagenológicas incluyendo rayos X de tórax, columna cervical, lumbosacra y sacro ilíacos, tomografía axial computadorizada y resonancia magnética nuclear según los casos que lo hayan requerido.
El diagnóstico etiológico de las uveítis se realizó teniendo en cuenta el criterio de los especialistas del Servicio de Uveítis, aplicando un protocolo o sistema de aproximación diagnóstica basado en las características clínicas oftalmológicas y una óptima historia clínica general, lo que confiere al estudio datos de valiosa información.
Se analizó en cada caso la relación entre la administración del medicamento y la aparición de la reacción adversa según la notificación reportada, sin pretender estudiar el potencial de riesgo del medicamento de forma global o la importancia del riesgo inducido por el medicamento en los pacientes estudiados. Para la evaluación y el establecimiento de la relación de imputabilidad entre las sospechas de RAM y los tratamientos farmacológicos se realizó el puntaje propuesto por Naranjo y otros. Esto sirvió para estandarizar el proceso de imputación y permitir la reproducibilidad de un evaluador a otro por dos especialistas en Oftalmología y la farmacoepidemióloga del Instituto.
La evaluación del tratamiento farmacológico (adecuado, no adecuado) y la evolución clínica (favorable o desfavorable) como variables resumen de respuesta fue realizada teniendo en cuenta la definición operacionalizada de dichas variables, cuyo patrón de referencia fueron los protocolos de actuación vigentes en el servicio.
Para la captura de los datos se confeccionó una base de datos en el paquete de programas SPSS versión 19, en la que se realizó el procesamiento de la información. Previo al análisis definitivo, se realizó un análisis exploratorio de datos, a través de métodos de estadística descriptiva, que permitió detectar y corregir errores. Para dar cumplimiento al primer objetivo se utilizaron frecuencias absolutas y relativas con sus respectivas distribuciones. El procesamiento del segundo objetivo y, dada la cantidad de variables explicativas, discurrió desde el análisis univariado análisis de tablas de contingencia, mediante la prueba de independencia o de mayor especificidad según tipo de variable en cuyo caso se empleó un nivel de significación conservador (p< 0,20). Las variables que se asociaron de manera significativa a la evolución se incluyeron en el modelo de Regresión Logística Múltiple (RLM) con respuesta dicotómica, previo a cuyo proceder se tomaron en cuenta ciertas precauciones: ausencia de colinealidad entre variables independientes, monotonía de variables cuantitativas y ausencia de interacción. La multicolinealidad se verificó a través de los coeficientes de correlación f, V de Cramer, según el caso. El ajuste a los datos se verificó a través del estadígrafo de Hosmer y Lemeshow (p> 0,05). El modelo permite identificar el efecto puro de cada variable explicativa sobre la variable de respuesta, controlando las restantes. Para la inclusión de las variables en el modelo de RLM, se utilizó un nivel de significación del 5 % (p< 0,05).
A los pacientes que formaron parte de la investigación se les entregó para su firma una hoja de consentimiento informado, donde se expresaban los objetivos del estudio, la voluntariedad y el respeto a la confiabilidad de la información obtenida para este. Se aseguró verbalmente el manejo confidencial de los datos y su utilización solo con fines estrictamente investigativos. Al comité de Bioética del Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer" se le solicitó la aprobación de la investigación por escrito. Para esto se le informó de las características de diseño del estudio, así como de su desarrollo mediante herramientas y comités de monitoreo de la citada institución. Se reservó el derecho de intervención, modificación e incluso detención de este si se detectara una brecha en la confidencialidad o anomalía en el manejo de los datos. Durante la realización y duración del estudio no se permitió el uso de los resultados, ni su aplicación como elemento judicial o legal para ser utilizado en cualquier caso de inflamación ocular con implicaciones médicos-legales. El tratamiento estadístico de los datos discurrió acorde con lo programado, lo que permitió controlar posibles sesgos y con esto disponer de una aproximación aceptable de la verdad científica.
RESULTADOS
EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
En todos los pacientes se prescribió un uso correcto de midriáticos, de los esteroides como monoterapia, de los inmunosupresores, de los AINE, así como se utilizó adecuadamente la terapia escalonada. No existieron errores en la prescripción de los fármacos ya que la dosificación, frecuencia y duración del tratamiento se correspondía con lo pautado en los protocolos de actuación del servicio, por lo que la evaluación fue consignada como adecuada en todos los prescriptores evaluados.
Como se expresa en la figura 1, la totalidad de los pacientes estudiados recibió tratamiento con midriáticos ciclopléjicos; 88 pacientes (76 %) fueron tratados con corticoesteroides como monoterapia; el 24 % de los pacientes requirieron tratamiento combinado con un inmunosupresor; el 26 % consumió AINE y ninguno utilizó la terapia biológica como alternativa terapéutica.
Como se expresa en la tabla 1, la homatropina, la prednisolona fosfato colirio y la prednisolona tabletas se prescribieron en el 100 % de los pacientes, seguido del fosfato de dexametasona en un 87 %. El inmunosupresor que más se utilizó como tratamiento combinado fue la ciclosporina, en el 14 % de los pacientes, seguido del metotrexato 10,3 % y luego la azatioprina.
En la tabla 2, se presentan los resultados en relación con el cumplimiento farmacoterapéutico prescrito y las causas de incumplimiento del tratamiento. De la totalidad de los pacientes en estudio, 18 (15,5 %) no cumplieron con el tratamiento prescrito. De ellos 1, que representa el 5,6 % de los incumplidores, no comprendió las orientaciones dadas por el médico durante el acto de prescribir; 6 (33,3 %) incumplieron por falta de disponibilidad e inexistencia de los medicamentos asignados en la institución, en tanto 15 (83,3 %) incumplieron por la presencia de RAM. Es válido aclarar que hubo pacientes en quienes se consignó más de una causa de incumplimiento.
Los pacientes estudiados que presentaron RAM en virtud de los grupos farmacológicos en los esquemas terapéuticos o terapia escalonada realizada, se exponen en la tabla 3. La totalidad de los pacientes con RAM recibieron tratamiento con midriáticos ciclopléjicos y corticosteroides, en tanto 10 (43,5 %) consumían AINES y 9 (39,1 %) consumían inmunosupresores. Este análisis es independiente de la imputabilidad de la RAM; solo se pretende dar una panorámica del tipo de medicamento que se consumía al momento de la RAM.
Como se aprecia en la figura 2, en el 4,3 % de los pacientes el RAM fue causado por los midriáticos ciclopléjicos. El grupo que más RAM aportó fue el de los corticoesteroides (57 %), seguido de los inmunosupresores (39 %). No existieron RAM imputables a los AINES.